《Science Advances》：60岁比20岁的干细胞个头大，与衰老相关

前言 /               

麻省理工学院的生物学家发现，造血干细胞的增大限制了它们在衰老过程中产生新血细胞的能力。

细胞王国·主编/ 摩西

 

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马萨诸塞州坎布里奇——麻省理工学院的生物学家回答了一个重要的生物学问题：为什么细胞能改变它们的大小？

相同类型的细胞在大小上惊人地一致，而不同细胞类型细胞之间大小不同。这就提出了细胞大小是否影响着细胞功能的很重要的问题。

这项新研究表明，细胞增大预示着干细胞的功能下降。研究人员发现，血液干细胞是体内最小的细胞之一，随着它们变大，它们失去了执行正常功能——补充身体血细胞的能力。然而，当细胞恢复到它们通常的大小时，它们又恢复了正常的功能。

随着年龄的增长，造血干细胞往往会变大，这种体积增大预示着衰老过程中干细胞功能的衰退。

“我们已经发现细胞增大是体内一种新的衰老因素，现在我们可以探索是否可以通过治疗细胞增大来延缓衰老和与衰老相关的疾病，”前麻省理工学院博士后 Jette Lengefeld 说，他现在是首席研究员在赫尔辛基大学。

Lengefeld是该研究的主要作者，该研究今天发表在11月12日的《Science Advances》杂志上。已故的安吉丽卡·阿蒙，麻省理工学院生物学教授，科赫综合癌症研究所成员，也参与了该项研究。

衰老导致HSC体积变大

自1960年代以来，人们就知道在实验室培养皿中生长的（哺乳动物与）人类细胞会随着衰老而增大（在1950年代首次描述老化的酵母细胞变的很大，这些观察结果促使大量研究大细胞是否具有体内衰老的特征。）——这是一种非正常分裂的细胞状态，与衰老有关。

每次细胞分裂时，都会遇到 DNA 损伤。发生这种情况时，会停止分裂以修复损伤。在这些延迟中的每一个期间，细胞都会稍微变大。许多科学家认为这种增大只是衰老的副作用，但阿蒙实验室开始研究大细胞尺寸导致与年龄相关的功能丧失的可能性。

研究小组在人类HSC（Lin^-、CD34⁺、CD90⁺、CD38^-、CD45RA^-和 ± CD49f⁺）中观察到细胞大小与衰老之间的类似关系。与21至25岁的年轻个体相比，51至62岁的个体的HSC更大（图9，A和B）。旧的大型人类HSC也表现出在体外形成集落和分化后形成多细胞谱系的能力下降（图9，C和D）。最终得出结论，衰老过程中HSC的增大会导致其在小鼠和人类中的功能下降。

图9.老年人的HSC更大。

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来源：论文供图

Lengefeld 研究了大小对干细胞的影响——特别是造血干细胞，它负责在人体中产生血细胞。为了研究大小如何影响这些干细胞，研究人员破坏了它们的DNA，导致它们的大小增加。然后，将这些增大的细胞与其他也经历了DNA损伤但使用一种称为雷帕霉素的药物阻止其增大的细胞进行了比较。

治疗后，研究人员通过将这两组干细胞注射到已经清除了自身造血干细胞的小鼠体内，来测量这两组干细胞的功能。这使研究人员能够确定移植的干细胞是否能够重新补充小鼠的血细胞。

他们发现，DNA 受损和增大的造血干细胞无法产生新的血细胞。然而，保持小的DNA损伤的干细胞仍然能够产生新的血细胞。

在另一项实验中，研究人员使用基因突变来减少他们在老年小鼠中发现的天然大干细胞的大小。结果表明，如果诱导这些大干细胞再次变小，这些细胞就会恢复其再生潜力，并表现得像年轻的干细胞那样。

图7.减小细胞的体积可部分恢复HSC的功能。

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来源：论文供图

研究小组使用了可切除RB等位基因（RBfl/+；R26-creERT2）杂合子的小鼠。首先对小鼠进行亚致死照射并允许HSC扩大7天（图 7，A 和 B）。然后再服用他莫昔芬7 天，切除了一个RB等位基因。表明丢失一份RB确实导致辐射后细胞体积减小（图7B）。

将受辐射的HSC 移植到受体中（图 7C）。经分析表明，受辐射的RB ^+/- HSC构建了重建动物血细胞的15%，而受辐射的RB ^+/+ HSC 仅贡献了5%，即与之前的假设一致，即 DNA 受损和RB缺陷的 HSC 分裂更多（图 S8A）。在重建过程中，这些辐照的RB +/- HSC 的尺寸小于辐照的RB ^+/- HSC（图 7D）。因此得出的结论是，减小细胞大小可提高受照射HSC的重建潜力。

“这是支持尺寸对干细胞功能很重要的动物模型的惊人证据，”Lengefeld 说。“当我们损伤干细胞的DNA但在损伤过程中保持它们较小时，它们会保留其功能。如果我们减少大型干细胞的大小，我们就可以恢复它们的功能。”

衰老与干细胞功能

当研究人员从年轻时开始用雷帕霉素治疗小鼠时，他们能够防止血液干细胞随着小鼠年龄的增长而扩大。这些老鼠的血液干细胞仍然很小，即使在 3岁的老鼠身上也能像年轻的干细胞一样构建血细胞。

雷帕霉素是一种可以抑制细胞生长的药物，现在用于治疗某些癌症和预防器官移植排斥反应，并因其延长小鼠和其他生物体寿命的能力而引人关注。Lengefeld 说，它可能有助于减缓干细胞的增大，因此可能对人类产生有益的影响。

图 8。HSC 的增大会导致衰老过程中的健康状态下降。从第 8 周开始用雷帕霉素治疗年轻的 D2 和 BL/6 小鼠，发现衰老诱导的 HSC 增大被阻止（图 8，A 和 B）。

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来源：Mesenchymal stromal cell apoptosis is required for their therapeutic function

“如果我们找到专门使大型造血干细胞变小的药物，我们就可以测试这是否能改善患有血液系统问题（如贫血和免疫系统降低）人群的健康，甚至可以帮助白血病患者病，”她说。

研究人员还证明了另一种干细胞——肠道干细胞的大小的重要性。他们发现较大的干细胞生成肠道类器官的能力较差，这种类器官被用于模仿肠道内壁的结构。

“这表明细胞大小和功能之间的这种关系在干细胞中是存在的，干细胞增大可能导致其在衰老过程中的功能下降。”Lengefeld 说。

声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。

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